While mice succumb to prion disease in their brief lifespans, humans can take decades to manifest symptomsโ€”what underlies this distinction and what insights does it offer for prion disease and potential reatments?
//

Usia fungsional dan timbulnya penyakit prion genetik autosomal dominan

Meskipun tikus mudah terserang penyakit prion dalam masa hidupnya yang singkat, manusia membutuhkan waktu puluhan tahun untuk menunjukkan gejala-gejalanya, apa yang mendasari perbedaan ini dan wawasan apa yang bisa diberikan mengenai penyakit prion serta pengobatan potensialnya?

Tikus dapat terserang penyakit prion dalam waktu yang singkat, namun prosesnya bisa memakan waktu puluhan tahun bagi manusia. Mengapa perbedaan ini ada, dan apa yang dapat kita ketahui tentang penyakit prion dan kemungkinan terapinya?

Gangguan prion disebabkan oleh perubahan bentuk protein prion; protein yang terlipat secara tidak normal ini menyebabkan pelipatan yang sama pada prion lainnya, yang mengakibatkan peningkatan yang cepat pada protein otak yang patologis dan gejala penyakit prion. Ada empat jenis dasar penyakit yang berhubungan dengan prion pada manusia: sporadis, genetik (diturunkan), iatrogenik (didapat, misalnya, dari prosedur medis), dan varian ("penyakit sapi gila").

Penelitian ini berfokus pada penyakit prion genetik (gPrD), suatu kelainan neurologis yang fatal dan bersifat autosomal dominan (cukup diwariskan dari satu orang tua). Pasien gPrD memiliki mutasi gen prion, yang membuat konversi prion menjadi bentuk penyebab penyakit menjadi lebih mungkin terjadi. Penyakit autosomal dominan biasanya timbul seiring bertambahnya usia, dengan peningkatan risiko seiring bertambahnya usia. Dengan demikian, gPrD, mirip dengan penyakit prion sporadis, biasanya bermanifestasi pada usia paruh baya (atau lebih tua). Yang terpenting, tidak diketahui mengapa timbulnya gPrD biasanya tertunda selama beberapa dekade ketika mutasi penyebab penyakit sudah ada sejak lahir. Apakah penuaan berhubungan dengan perkembangan penyakit?

Model tikus gPrD ada dan menunjukkan setidaknya beberapa tanda penyakit dalam masa hidup yang singkat pada tikus laboratorium. Timbulnya gejala biasanya terjadi pada usia "menengah" atau "tua" untuk tikus (enam bulan hingga dua tahun). Hal ini berbeda dengan gPrD pada manusia, yang biasanya membutuhkan waktu puluhan tahun untuk muncul. Oleh karena itu, waktu perkembangan penyakit prion berbeda antara tikus dan manusia secara absolut, yaitu total waktu yang diperlukan untuk timbulnya penyakit. Oleh karena itu, timbulnya gPrD pada manusia dan tikus sebanding dengan umur masing-masing; pada kedua organisme, masa itu adalah ketika "usia paruh baya" terjadi, meskipun waktu absolut yang diperlukan sangat berbeda (beberapa bulan hingga dua tahun untuk tikus; beberapa dekade untuk manusia).

Kredit. Midjourney

Hipotesis alternatif

Sebelum kita mempertimbangkan hipotesis utama, penting untuk mencatat dua penjelasan alternatif mengapa timbulnya gPrD lebih lama pada manusia. Pertama, konversi prion mungkin berbeda antara tikus dan manusia, karena lebih cepat pada tikus. Alasannya harus ditentukan jika memang demikian, karena hal itu dapat mengarah pada terapi yang menunda konversi pada manusia. Jika kita berasumsi bahwa konversi prion pada tikus dan manusia adalah sama, mengapa perkembangan penyakit pada tikus jauh lebih cepat?

Penjelasan kedua adalah bahwa otak tikus jauh lebih kecil daripada otak manusia, sehingga dibutuhkan lebih sedikit waktu untuk merusak otak tikus dan menyebabkan penyakit. Argumen tandingannya adalah bahwa otak manusia yang lebih besar, yang mengandung lebih banyak sel dan protein prion, seharusnya menunjukkan probabilitas yang lebih besar untuk konversi prion. Jika manusia memiliki lebih banyak sel dan lebih banyak prion daripada tikus, maka ada kemungkinan lebih besar terbentuknya prion yang tidak normal. Hal ini akan mengimbangi perbedaan ukuran otak, sehingga membuat risikonya menjadi semakin besar.

Apa lagi yang dapat menjelaskan lamanya waktu yang dibutuhkan untuk penyakit prion pada manusia?

Hipotesis utama

Bagaimana jika penyakit prion dipengaruhi oleh penuaan itu sendiri? Kami berhipotesis bahwa timbulnya penyakit berhubungan dengan usia fungsional. Yang kami maksud dengan usia fungsional adalah bagaimana penuaan dimanifestasikan secara fisik, yang tidak sama dengan usia kronologis. Dua individu mungkin memiliki usia kronologis yang sama, tetapi yang satu mungkin menunjukkan tanda-tanda penuaan yang lebih parah dibandingkan dengan yang lain. Bayangkan dua orang dengan usia kalender yang sama, yang satu memiliki lebih banyak "keausan" pada tubuh mereka dan usia fungsional yang lebih besar dan yang satu lagi tidak. Faktor-faktor yang mempengaruhi "keausan" ini dapat membuat konversi prion menjadi lebih cepat.

Menguji hipotesis utama dan implikasinya

Hipotesisnya (Gbr. 1) adalah bahwa timbulnya penyakit prion dipengaruhi oleh usia fungsional, dengan risiko yang lebih besar seiring bertambahnya usia fungsional. Memahami bagaimana hal ini terjadi dapat mengarah pada terapi anti-gPrD yang berfokus pada penekanan penuaan fungsional. 

Gambar 1. Garis besar visual dari hipotesis utama
     Kredit. Penulis

Bagaimana kita bisa menguji hipotesis ini? Salah satu pendekatannya adalah dengan menggunakan model hewan penyakit prion. Tikus model gPrD dapat dikawinkan dengan tikus yang mengandung mutasi yang mempercepat atau menghambat proses penuaan, dan kita dapat mengamati seberapa cepat keturunannya menunjukkan gejala penyakit prion. Kita dapat memperkirakan bahwa tikus yang mengalami percepatan penuaan akan lebih cepat menunjukkan gejala penyakit prion dan tikus yang mengalami penghambatan penuaan akan menunjukkan gejala penyakit prion yang lebih lambat. 

Kita juga dapat mengamati pasien manusia untuk melihat apakah ada korelasi antara usia timbulnya penyakit prion dan tanda-tanda penuaan fungsional, seperti panjang telomer (ujung kromosom memendek seiring bertambahnya usia dan berbagai faktor yang mempercepat hal ini), peradangan kronis, dan proses lain yang berkaitan dengan usia.

Jika hipotesis ini benar, intervensi yang memperlambat penuaan akan menurunkan kemungkinan konversi prion. Jika timbulnya penyakit dapat ditunda cukup lama, individu yang terkena dapat meninggal karena penyebab lain sebelum timbulnya penyakit, atau setidaknya periode hidup bebas penyakit dapat diperpanjang. Perawatan yang didasarkan pada penghambatan penuaan dapat melengkapi terapi potensial lainnya untuk melawan penyakit prion, seperti penurunan kadar protein prion.

Bahkan jika hipotesis tersebut ternyata salah, mempelajarinya akan tetap bermanfaat karena dengan mengetahui mengapa penyakit prion pada manusia membutuhkan waktu yang sangat lama dapat mengarah pada terapi baru. Selain itu, temuan yang dihasilkan dari penyelidikan gPrD mungkin juga berlaku untuk bentuk penyakit prion sporadis, yang mempengaruhi lebih banyak orang daripada gPrD.

๐Ÿ”ฌ๐Ÿงซ๐Ÿงช๐Ÿ”๐Ÿค“๐Ÿ‘ฉโ€๐Ÿ”ฌ๐Ÿฆ ๐Ÿ”ญ๐Ÿ“š

Referensi jurnal

Bordonaro, M. (2023). Hypothesis: functional age and onset of autosomal dominant genetic prion disease. TEORI DALAM BIOSAINS142(2), 143-150. https://doi.org/10.1080/02667363.2022.2155932

Michael Bordonaro, PhD, adalah seorang lektor kepala biologi molekuler di Sekolah Kedokteran Persemakmuran Geisinger. Bordonaro memperoleh gelar PhD dalam bidang ilmu biologi dari Universitas Fordham di Bronx, New York. Selain itu, beliau menyelesaikan fellowship pascadoktoral di Departemen Onkologi di Pusat Medis Montefiore, Bronx, New York. Dr. Bordonaro kemudian menjabat sebagai ilmuwan peneliti madya di Fakultas Kedokteran Universitas Yale dan juga menjabat sebagai koordinator penelitian untuk Keren Pharmaceutical. Pada tahun 2008, Dr. Bordonaro bergabung dengan staf pengajar di Sekolah Kedokteran Persemakmuran Geisinger.